富农优配APP Trop2 ADC国内获批，突破HR+/HER2

2025年8月22日，NMPA官网显示，由阿斯利康与第一三共联合开发的Trop2 ADC德达博妥单抗（Datopotamab deruxtecan，Dato-DXd，商品名：达卓优富农优配APP，代号：DS-1062a）获批上市，用于治疗既往接受过内分泌治疗且在晚期疾病阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性的激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体 2（HER2）阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，为内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌提供了新的治疗选择（图1）。

图1 NMPA批准注射用德达博妥单抗上市

01.Trop2与乳腺癌

Trop2亦被称为TACSTD2、EGP-1、GA733-1、M1S1，编码一种Ⅰ型跨膜糖蛋白。该蛋白由一个疏水的前导肽（氨基酸1-26）、一个细胞外结构域（氨基酸27-274）、一个跨膜结构域（氨基酸275-297）和一个细胞质尾（氨基酸298-323）组成（图2）[1]。Trop2基因位于1p32.1，最初发现于人类胎盘滋养层细胞，随后发现在大多数肿瘤细胞中高度表达[2]。

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图2 Trop2的结构

在乳腺癌中，Trop2表达也显著上调，并与肿瘤分化程度、转移能力及不良预后相关。Trop2作为一种跨膜糖蛋白受体，参与钙离子信号通路、MAPK等信号通路，在乳腺肿瘤细胞的增殖、生长和凋亡中发挥重要作用（图3）[3]。

图3 Trop2参与的信号通路

虽然Trop2在乳腺癌等肿瘤细胞中高表达，但其原因尚未完全明了。目前研究发现可能由以下两个机理导致：①Trop2具有类似干细胞的特性，从而具有较强的自我更新能力和肿瘤形成能力；②Trop2过表达并非源于基因本身的变异，而是由于转录和后转录层面的失调。尽管如此，由于Trop2在正常组织中几乎不表达，因此被视为癌症治疗的理想靶点[3]。

02.TROPION-Breast 01研究富农优配APP

Dato-DXd在国内获批上市正是基于TROPION-Breast 01 Ⅲ期临床研究（NCT05104866）数据。

TROPION-Breast 01是一项全球、随机、开放标签、多中心的Ⅲ期研究，纳入内分泌经治的HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）转移性乳腺癌患者，旨在评估Dato-DXd（n=365）与研究者选择的化疗方案（n=367）的疗效和安全性。纳入的患者中，超过80%患者接受过CDK4/6治疗，90%患者接受过紫杉类/蒽环类化疗[4]。

TROPION-Breast 01的主要终点为经盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）以及安全性[4]。

2023年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）上公布了研究结果（图4）[4]：在PFS方面，相比化疗，Dato-DXd可显著延长患者的中位PFS（6.9个月 vs 4.9个月；HR=0.63；95%CI：0.52-0.76；p<0.0001）。在OS方面，中位随访9.7个月，OS数据尚未成熟，但已观察到Dato-DXd组的获益趋势（HR=0.84；95%CI：0.62-1.14）。在ORR方面，Dato-DXd组显示出更好的抗肿瘤疗效，两组的ORR分别为36.4% vs 22.9%。

图4 TROPION-Breast 01研究的PFS（BICR评估）、OS和ORR数据

2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布了亚组研究结果（图5）：无论既往化疗线数如何、是否使用过CDK4/6、既往CDK4/6（≤12个月或＞12个月）或内分泌治疗时间（≤6个月或＞6个月）长短等亚组患者，均显示了一致的PFS获益[5]。

图5 TROPION-Breast 01研究更新的亚组分析结果

2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲分会（ESMO Asia）公布了中国患者亚组结果（图6）：83例中国患者中有44例患者分配到Dato-DXd组，BICR评估的中位PFS长达8.1个月，将近化疗组的2倍（8.1个月vs4.2个月富农优配APP，HR=0.54，P=0.0329）[6]。

图6 TROPION-Breast 01研究中国队列的PFS数据

2025 ESMO Virtual Plenary公布了研究最终OS数据（图7）[7]：中位随访22.8个月，Dato-DXd组与化疗组OS未达到统计学意义。分析显示，OS结果可能受到后线ADC药物的影响，在停止研究治疗后，作为后续治疗使用的ADC存在不平衡，Dato-DXd组中45例患者（12%）接受了ADC治疗，而化疗组中有88例患者（24%）接受了ADC治疗。基于此，研究者通过统计学方法进行校准，校准后Dato-DXd治疗组的OS显示出临床获益（19.1个月vs17.5个月，HR=0.86，95%CI：0.70-1.06）。

图7 TROPION-Breast 01研究最终OS数据

03.小结

新型抗体偶联药物（ADC）正广泛影响乳腺癌的治疗策略。德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借DESTINY-Breast系列研究，持续重塑HER2+晚期乳腺癌的治疗格局。基于DXd平台研发的第二款ADC药物——靶向Trop2的德达博妥单抗（Dato-DXd），在TROPION-Breast 01研究中展现了其在经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的卓越治疗潜力。

Dato-DXd在中国的获批上市，是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域的一个重要里程碑，不仅为乳腺癌患者带来了新的治疗选择，更为中国乳腺癌的诊疗发展注入了新的活力。随着Dato-DXd的广泛应用，未来会有更多内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者从中获益，迎来新的生存希望！

参考文献

[1] Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer,2009,1796(2):309-314.

[2] Molecular cancer therapeutics,2016,15(11):2698-2708.

[3] Annals of Translational Medicine,2022,10(24):1403.

[4] 2023 ESMO LBA11.

[5] 2023 SABCS Abstract GS02-01.

[6] ESMO Asia 2024; Abstract 38MO.

[7] 2025 ESMO Virtual Plenary.

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